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5月29日，国际顶级期刊《自然》（nature）发表了南京中医药大学医学院教授朱家鹏和耶鲁大学教授张凯联合研究团队“高分辨率的哺乳动物呼吸超级复合体原位结构”这一研究成果，在国际上首次实现了原位膜蛋白的高分辨结构解析。
nature创刊于1869年，是全球顶级科学期刊。这份基于科学研究的原创性、重要性、跨学科影响力、即时性、传播力和成果的突破性，成为全球引用量最高的多学科期刊，且在多个学科领域影响因子排名世界第一，见证了很多人类历史上的重大科学突破。
该论文是全国中医药高校首次以第一单位在nature上发表的高水平研究成果，标志着中医药高校在结构生物学在线粒体呼吸链领域取得的重大研究进展。论文第一作者为南京中医药大学2022届博士郑婉。
19世纪末，科学家们通过显微镜首次观察到线粒体的存在，进入21世纪，线粒体研究进入了一个新的高峰，研究领域不断拓宽，从线粒体的基本生物学到其在疾病中的作用，再到线粒体替代疗法和抗衰老研究。如今，线粒体研究正处于一个前所未有的黄金时期，它的发现和理论正不断推动着医学界向前发展，揭示着生命科学中最深刻的奥秘。
论文通讯作者、南京中医药大学医学院教授朱家鹏介绍，目前，结构生物学在揭示线粒体复杂功能和机制方面取得了显著进展，但同时也面临着一系列挑战和局限性。通过使用高分辨率成像技术，如冷冻电镜（cryo-em）和x射线晶体学，科学家们已经能够详细描绘出线粒体内部结构和关键蛋白质复合体的三维结构。尽管取得了这些突破，结构生物学在线粒体研究中仍然面临着诸多挑战。
“首先，线粒体内部结构的极端复杂性和动态性使得获取生理性与底物结合的代表性结构极其困难。目前对于线粒体内部代表性蛋白的研究主要通过体外提纯的方法，也被称为‘蛋白质纯化’。因此也往往只能捕捉到特定时刻的‘快照’，距离真实的线粒体内部环境和重要蛋白的详细反应机制还有很大的空白。”郑婉说，“传统的体外方法导致了对原生环境的丧失，这在阐明生理条件下的实际组装和分子机制方面构成了重大挑战。”
为此，研究团队希望找到一种不受“蛋白质纯化”束缚的方法去研究线粒体。试想一下，如果直接在完整的细胞器水平上对心脏来源的线粒体进行超高分辨率成像，是否更能清晰地理解细胞的本质？该项研究正实现了这个目的。
“我们使用原位冷冻电子显微镜方法直接成像猪线粒体。这使我们能够确定在其原生状态下各种高阶组装的呼吸超级复合体的结构。”郑婉介绍，研究团队不仅展现了呼吸链在线粒体上如何排布，还观测到生理状态下天然底物如何运作的微观过程，所用的计算方法精确地定位了呼吸链蛋白质的侧链结构，甚至达到了前所未有的1.8埃（原子尺度的一种度量单位）的分辨率。这意味着他们能够看到蛋白质中几乎每一个原子的位置，比以往任何实验室中的样品都要清晰。更重要的是，这项研究不仅揭示了健康细胞中的情况，还通过模拟心脏缺血的细胞条件，预先对心脏进行处理来提取线粒体，观察病态呼吸链的变化。这让科学家们能够直接明确呼吸链的作用机制，为未来的疾病治疗提供了新的线索和方向。
研究团队首次从一个拥挤、复杂的自然环境中——从线粒体上——捕获了生命过程的一瞥，而且精确到了近乎原子级别的细节。“这就相当于从一个繁忙市场中准确识别并拍摄到一个正在移动的人的清晰照片，这项研究所做的，与此相比，更加精细和复杂。”郑婉说。
该研究作为南中医办学70周年的代表性成果之一，也是以科技创新助推学校“双高”建设的标志性成效。研究不仅增进了对细胞如何产生能量的理解，还为如何治疗多种疾病开辟了新的途径。这是对人类如何看待生命本质的一次革命性进步，将为未来的医学研究和治疗策略带来无限可能。（中国中医药报；记者：徐婧）
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